Василий Осипович Ключевский родился в семье потомственных священнослужителей. Сведения о его прадеде Степане Иванове, служившем дьячком в с. Ключи Чембарского уезда Пензенской губернии, были обнаружены в ревизской сказке 1795 г. Название села: Ключи и дало фамилию его потомкам.
Отец Василия Осиповича, Иосиф Васильевич, окончивший на тот момент курс Пензенской духовной семинарии, в 1838 году обвенчался с дочерью протоиерея Анной Федоровной Мошковой.

16(28) января 1841 года в селе Воскресенском Пензенского уезда Пензенской губернии у них родился сын, которого окрестили Василием.
Детство будущего историка закончилось в августе 1850 года, когда его отец, приходский священник села Можаровки Городищенского уезда Пензенской губернии, трагически погиб во время грозы. Сын первым нашел тело отца. Потрясение было таким сильным, что мальчик начал заикаться.
Мать, Анна Федоровна, осталась одна с тремя маленькими детьми без средств к существованию. Один из друзей осиротевшей семьи из сострадания отдал им для проживания небольшой дом на ул. Поповке в г. Пензе.Ныне в этом доме находится дом-музей великого историка, а сама улица носит его имя.

Семья поступила на содержание Пензенской епархии. Как писал в последствие В.О. Ключевский своей сестре: «Был ли кто беднее нас с тобой в то время, когда остались мы сиротами на руках матери». В уездном духовном училище мальчик учился с большим трудом. Из-за заикания ему постоянно грозили угрозой отчисления, так как заика не годился ни в священники, ни в пономари. Опять помогли друзья. Старший брат одноклассника Степана Покровского Василий ценой долгой и упорной борьбы с заиканием нашел способ избавить Василия от этого.

В последствие все отмечали прекрасную дикцию лектора Ключевского. Он отчеканивал каждое предложение так, чтобы для внимательного слушателя не мог пропасть ни одни звук, ни одна интонация. По окончании духовного училища в 1856 году Василий Ключевский поступил в Пензенскую духовной семинарию. По ее окончании он должен был получить сан священника – таково было условие епархии. Однако в 1860 году Василий Осипович решил связать свою жизнь с наукой. На последнем курсе он отчисляется из семинарии и начинает готовиться к поступлению в Московский университет. Духовное начальство возражало против этого, но за Василия Ключевского внезапно вступился пензенский архиерей Варлаам, который принял решение уволить семинариста, раз он не желает быть в духовном звании.

В 1861 году В.О. Ключевский поступил на историко-филологический факультет Московского университета. В 1865 году он блестяще защитил диплом по теме «Сказания иностранцев о Московском государстве», получив за эту работу золотую медаль. По предоставлению учителя и наставника Сергея Михайловича Соловьева Ключевский был оставлен на кафедре стипендиатом для подготовки к профессорскому званию.

В 1867 году Василий Осипович начал преподавать в Александровском военном училище. В 1871 году Ключевский защитил магистерскую диссертацию на тему «Древнерусские жития святых как исторический источник». С 1879 года Василий Осипович начал читать лекции в Московском университете, где возглавил историческую кафедру. В 1882 году он защитил докторскую диссертацию на тему «Боярская Дума Древней Руси».

Кроме Московского университета и Александровского военного училища Василий Осипович преподавал на Московских женских курсах, в Московской духовной академии и в Училище живописи, ваяния и зодчества. Лекции его пользовались огромной популярностью среди студенчества. Не только будущие историки и филологи, для которых читался курс, были его слушателями, но и математики, физики, химики, медики – все стремились прорваться на лекции Ключевского. Места в аудитории занимали с раннего утра.

Профессором было написано несколько учебных пособий, одно из которых «Краткое пособие по русской истории» стало учебником для гимназистов. В 1893-1895 гг. Василий Осипович преподавал историю сыну императора Александра III, великому князю Георгию Александровичу.
В 1900 г. профессор Ключевский был избран Академиком Императорской Академии наук по разряду истории и древностей русских, а в 1908 году – почетным академиком по разряду изящной словесности. В 1901 году Василий Осипович подает в отставку, но продолжает активно преподавать и работать над «Курсом русской истории» в пяти частях, на создание которого ушло 30 лет его жизни.

В 1906 году Василий Осипович снова подал в отставку и на этот раз был уволен, несмотря на просьбы студентов остаться. Верным спутником и другом была для Василия Осиповича его супруга. В конце 1860-х годов Василий Ключевский познакомился со старшей сестрой одного из своих учеников, Анной Бородиной. Историк ухаживал за девушкой и сделал ей предложение, та отказала ему, сославшись на данный ею обет не выходить замуж, пока не воспитает осиротевших племянников. Василий посватался тогда к старшей сестре Анны Анисье. Они поженились в 1869 году. Невеста была на три года старше. Она не стала для мужа-ученого ни секретарем, ни идейным вдохновителем, ни хранителем его архивов – гораздо ближе ей была роль радушной хозяйки и хранительницы домашнего очага. Всю жизнь супруги сохраняли глубокую привязанность друг к другу. Ключевский в переписке ласково называл жену «поверенная души моей». В 1879 году у них родился сын Борис. Он и стал домашним секретарем и помощником отца.

Василий Осипович скончался 12 (25) мая 1911 года. Ему было 70 лет. В 1912 году Московская городская дума учредила стипендию памяти В.О. Ключевского в Московском университете и на Московских высших женских курсах. В 1991 году к 150-летию со дня его рождения в Пензе был учрежден музей его имени в доме, где он провел детские и юношеские годы, а в 2008 г. был открыт памятник великому историку.